成人：静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療及び再発抑制（PE/DVT）
EINSTEIN PE/DVT
海外第Ⅲ相試験/非劣性試験(海外データ)
試験デザイン
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は最新の電子添文をご参照ください。
イグザレルトは、国内及び国外で実施された第Ⅰ～Ⅲ相試験成績を基に承認されました。
一部承認外の用法及び用量による成績が含まれますが、承認時評価資料のため紹介します。
目的
急性症候性PE及びDVT患者におけるイグザレルトの有効性と安全性を低分子量ヘパリン/ビタミンK拮抗薬と比較検討すること
対象
有効性主要評価項目
症候性VTEの再発(症候性DVT又はPEの複合)[検証的な解析項目]
安全性主要評価項目
重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血
1)
国内外の臨床試験成績を用いた薬物動態シミュレーションの結果、日本人に15mg1日1回および外国人に20mg1日1回のイグザレルトを投与した際の曝露量は同程度であることが確認された。なお、国内承認用法及び用量は発症後初期3週間はイグザレルト15mg1日2回、その後は15mg1日1回食後に経口投与である。
2)
エノキサパリン：PEおよびDVTの治療および再発抑制としては本邦未承認[国内承認効能又は効果は、「下肢整形外科手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」および「静脈血栓塞栓症の発症リスクの高い、腹部手術施行患者における静脈血栓塞栓症の発症抑制」]
3)
ワルファリンまたはacenocoumarol(本邦未承認)
有効性副次評価項目
・
症候性VTE〔症候性DVT又は症候性PE(非致死的)〕又は全死亡の複合
・
有効性主要評価項目の各構成要素又は重大な出血の複合
・
有効性主要評価項目の各構成要素，重大な出血，心血管死，心筋梗塞，虚血性脳卒中又は非中枢神経系塞栓症の複合
安全性副次評価項目
全死亡、心血管事象及び臨床検査値
解析計画
事前に両試験データの統合解析を行うことが規定されていた。
有効性の解析はITT解析対象集団/予定投与期間、安全性解析対象集団/治験薬投与下のデータに基づき実施した。
有効性主要評価項目について、イグザレルトの従来療法に対する非劣性[非劣性マージン1.75、両側有意水準0.025、予定投与期間(3、6又は12ヵ月)およびインデックスイベント(DVTのみ、又はDVTの有無を問わないPE)を層とした層別Cox比例ハザードモデル(共変量：投与群及びベースライン時の活動性悪性腫瘍の有無)]を検証した。有効性主要評価項目の非劣性が検証された場合、次の順序で閉検定手順を実施し、優越性を検討した[両側有意水準0.05、予定投与期間(3、6又は12ヵ月)およびインデックスイベント(DVTのみ、又はDVTの有無を問わないPE)を層とした層別Cox比例ハザードモデル(共変量：投与群及びベースライン時の活動性悪性腫瘍の有無)]。①安全性主要評価項目、②重大な出血。
事前に規定したサブグループ解析として年齢、体重、腎機能、Fragile(年齢>75歳、CLcr<50mL/min、体重<50kgのいずれかに該当)、がんなどのリスク因子、無作為化前の非経口抗凝固薬の使用別に解析した。
判定基準
DVTは、超音波検査、静脈造影を用いて判定した。PEはスパイラルCT、肺動脈造影、肺換気/肺血流スキャンを用い判定した。致死的PEは、客観的な診断方法または剖検によって診断されたPEおよびPEの可能性を否定できない原因不明の死亡とした。
客観的な診断が行われていない場合でも、DVT又はPEが疑われ、その治療のために治療用量での抗凝固療法を48時間超えて行った場合は、DVT又はPEと判定した。
重大な出血(ISTH基準)は、2g/dL以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血、2単位以上の輸血(濃厚赤血球又は全血)が必要な出血、重要な臓器における出血、死因となった出血とした。
重大ではないが臨床的に問題となる出血は、「重大な出血」の定義を満たさないが、医学的な介入、規定外の来院又は電話による問診や治験薬の投与中止(中断)を必要とする、痛みなどの不快な症状を伴う、あるいは日常生活に支障を来す明らかな出血事象と定義した。
患者背景
平均値±標準偏差またはn(%)
無作為割り付けされた全例(ただし、体重、クレアチニンクリアランスおよび無作為割り付け前の非経口抗凝固薬投与例はITT解析対象集団)
ITT解析対象集団:イグザレルト(n=4,150)、低分子量ヘパリン/VKA(n=4,131)
#：クレアチニンクリアランス 30mL/min未満は本邦において禁忌
*:アンチトロンビンⅢ、プロテインSまたはプロテインCの欠乏、血液凝固第Ⅴ因子またはプロトロンビン遺伝子突然変異、あるいは抗リン脂質抗体陽性
2. 禁忌(抜粋)
〈静脈血栓塞栓症の治療及び再発抑制〉
重度の腎障害(成人ではクレアチニンクリアランス30mL/min未満、小児ではeGFR 30mL/min/1.73m2未満)のある患者
有効性主要評価項目(検証的な解析結果)
症候性VTEの再発
ITT解析対象集団/予定投与期間(3, 6又は12ヵ月)
解析方法：
予定投与期間(3，6又は12ヵ月)及びインデックスイベント(DVTのみ，又はDVTの有無を問わないPE)を層とした層別Cox比例ハザードモデル(共変量：投与群及びベースライン時の活動性悪性腫瘍の有無)、非劣性マージン1.75(p値: 片側検定)
安全性主要評価項目
重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血
安全性解析対象集団/治験薬投与下(治験薬投与終了後2日目まで)
解析方法：
予定投与期間(3，6又は12ヵ月)及びインデックスイベント(DVTのみ，又はDVTの有無を問わないPE)を層とした層別Cox比例ハザードモデル(共変量：投与群及びベースライン時の活動性悪性腫瘍の有無)
有害事象
有害事象は、発現頻度が高かった上位3事象を記載
*: 致死的PE又はPEの可能性が否定できない原因不明の死亡
承認時評価資料、Yamada N et al. Thromb J 2015; 13: 2-8
COI：本研究はバイエルの資金により行われた。また、著者にバイエルより講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
J-EINSTEIN PE/DVT
国内第Ⅲ相試験
試験デザイン
「警告・禁忌を含む注意事項等情報」等は最新の電子添文をご参照ください。
イグザレルトは、国内及び国外で実施された第Ⅰ～Ⅲ相試験成績を基に承認されました。
一部承認外の用法及び用量による成績が含まれますが、承認時評価資料のため紹介します。
目的
日本人の急性症候性PE及びDVT患者におけるイグザレルトの有効性と安全性を未分画ヘパリン/ワルファリンと比較検討すること
対象
有効性主要評価項目
症候性VTEの再発(症候性DVT又はPEの複合エンドポイント)
安全性主要評価項目
重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血
有効性副次評価項目
治験薬投与開始21日後の「血栓退縮効果」、治験薬予定投与終了後の「無症候性の血栓像の悪化」、及び治験薬予定投与期間中の「症候性VTE」又は「無症候性の血栓像の悪化」の複合エンドポイント
解析計画
事前に両試験データの統合解析を行うことが規定されていた．有効性および安全性主要評価項目に対して、イベント発現率の点推定値と95%信頼区間を投与群ごとに算出した。また両群間の発現頻度の差についても点推定値及び95%信頼区間を算出した。
判定基準
有効性および安全性主要評価項目の判定については、EINSTEIN PE/DVTと同様とした。血栓退縮効果は、ベースラインと3週間後および予定期間終了時点での圧迫超音波(CUS)およびスパイラルCT(sCT)結果から総合的に判定した。
血栓の消失は「下肢及び肺のいずれにも血栓を認めない」、改善は「下肢及び肺における血栓の消失又はベースラインと比較して明らかな血栓の縮小」、不変は「悪化、改善のいずれでもない状態」、悪化は「下肢及び肺における血栓形成または明らかな血栓の拡大」とした。
重大な出血(ISTH基準)は、2g/dL以上のヘモグロビン量の低下を伴う出血、2単位以上の輸血(濃厚赤血球又は全血)が必要な出血、重要な臓器における出血、死因となった出血とした。重大ではないが臨床的に問題となる出血は、「重大な出血」の定義を満たさないが、医学的な介入、規定外の来院又は電話による問診や治験薬の投与中止(中断)を必要とする、痛みなどの不快な症状を伴う、あるいは日常生活に支障を来す明らかな出血事象と定義した。
患者背景
ITT解析対象集団
*: アンチトロンビンⅢ、プロテインS又はプロテインC、血液凝固第Ⅴ因子の欠損症、プロトロンビン遺伝子変異、あるいは抗リン脂質抗体陽性
主解析結果
[有効性主要評価項目]
症候性VTEの再発
![J-EINSTEIN PE/DVT：主解析結果[有効性主要評価項目]の表](/sites/g/files/vrxlpx13011/files/2024-10/indications_pedvt_sec2_img03.png)
ITT解析対象集団/予定投与期間(3、6又は12ヵ月)
[安全性主要評価項目]
重大な出血又は重大ではないが臨床的に問題となる出血
![J-EINSTEIN PE/DVT：主解析結果[安全性主要評価項目]の表](/sites/g/files/vrxlpx13011/files/2024-10/indications_pedvt_sec2_img04.png)
安全性解析対象集団/治験薬投与下(治験薬投与終了後2日目まで)
*：
J-EINSTEIN DVTについては、初期3週間はイグザレルト10mgまたは15㎎を1日2回に二重盲検下で割り付け、その後は15㎎を1日1回投与した。
【本邦で承認された用法及び用量】
・静脈血栓塞栓症（深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症）の治療および再発抑制
通常、成人には深部静脈血栓症又は肺血栓塞栓症発症後の初期3週間はリバーロキサバンとして15mgを1日2回食後に経口投与し、その後は15mgを1日1回食後に経口投与する．
有害事象
有害事象は、発現頻度が高かった上位3事象を記載
*: 10mg1日2回投与を含む
承認時評価資料、Yamada N et al. Thromb J 2015; 13: 2-8
COI：本研究はバイエルの資金により行われた。また、著者にバイエルより講演料、コンサルタント料等を受領している者が含まれる。
